Una nuova metanalisi pubblicata sulla rivista Annals of Internal Medicine (1) corrobora precedenti documentazioni relative all’efficacia della terapia infiltrativa con acido ialuronico nel trattamento dell’osteoartrosi (OA) al ginocchio. La nuova metanalisi ha documentato, nello specifico, la superiore efficacia della viscosupplementazione con HA rispetto al placebo orale, ad un FANS e soprattutto, rispetto a paracetamolo nel trattamento della gonartrosi.
La complessità della dinamica del dolore da OA rappresenta da sempre una sfida per la ricerca clinica data l’ipotizzata marcata eterogeneità dell’eziopatogenesi del dolore nei pazienti affetti da OA al ginocchio. Tale eterogeneità potrebbe rendere conto anche del contrasto tra i risultati provenienti da trial clinici randomizzati, qualitativamente ben condotti, e le scelte terapeutiche operate dai pazienti nel mondo reale.
“Un esempio di questo contrasto è dato dall’impiego controverso della terapia infiltrativa con HA nonostante decenni di ricerca – spiega in un editoriale di accompagnamento al lavoro pubblicato (2) la dr.ssa Lisa Mandl, della Weill Cornell Medical School di New York.”
“Una metanalisi recentemente pubblicata – ricorda l’autrice dell’editoriale – ha infatti concluso che, in pazienti con gonartrosi, la viscosupplementazione è associata ad un beneficio di ridotta entità e clinicamente irrilevante nonché ad un incremento del rischio di eventi avversi (AE).”
Negli USA, l’iniezione intrarticolare di HA è classificata come “medical device” ed è regolata dalla FDA. Dal momento che i medical devices sono regolati da organismi regolatori competenti differenti nei diversi paesi, il profilo di sicurezza ed efficacia di tali prodotti deve essere valutato caso per caso a seconda del paese considerato.
L’American Academy of Orthopedic Surgeons ha raccomandato nelle LG 2013 per il trattamento dell’OA al ginocchio di non impiegare le formulazioni di HA in questo contesto. Tale raccomandazione, tuttavia, si basa anche su dati provenienti da studi che avevano incluso formulazioni di HA non commercialmente disponibili (3).
Ciò nonostante, i pazienti continuano a richiedere attivamente questo tipo di terapia.
Addentrandosi nella spiegazione delle cause di questa dicotomia di risultati tra il mondo ideale dei trial e il mondo reale, l’autrice del commento si azzarda a fare alcune ipotesi:”E’ probabile che, pur con tutti i nostri sforzi, i pazienti con gonartrosi reclutati nei trial clinici randomizzati e controllati non siano semplicemente rappresentativi dei pazienti del mondo reale. (…) Oppure è probabile che, come suggerito nella metanalisi appena pubblicata (1), tutti i placebo non siano creati in maniera uguale”.
La metanalisi in questione, che si è proposta di valutare quali siano i trattamenti più efficaci per il trattamento della gonartrosi, è, tecnicamente, una metanalisi “a rete” (o network metanalisi).
Cosa vuol dire? Che mentre le metanalisi tradizionali riescono a confrontare due trattamenti uno contro l’altro (anche in presenza di un numero elevatissimo di trial) ma non sono in grado di analizzare i casi in cui i trattamenti da confrontare sono tre o più di tre, la metanalisi “ a rete” è in grado di fare confronti multipli indiretti. Il vantaggio è quello di ampliare la platea di dati disponibili sui quali effettuare le valutazioni statistiche tipiche della metanalisi.
Grazie a questa metodologia, gli autori dello studio,dopo ricerca sistematica della letteratura, hanno sottoposto ad analisi statistica i dati relativi a 137 studi (per un totale di 33.243 partecipanti) mettendo a confronto multiplo indiretto i soggetti trattati con paracetamolo, diclofenac, ibuprofen, naprossene, celecoxib, infiltrazioni di corticosteroidi, infiltrazioni di HA, placebo orale e placebo per via intra-articolare.
I risultati della metanalisi hanno confermato vecchie osservazioni e fornito anche qualche sorpresa. Infatti i risultati hanno mostrato come paracetamolo, spesso raccomandato come opzione terapeutica di prima linea nel trattamento della gonartrosi, mostrasse la più ridotta differenza delle medie standardizzate (effect size) rispetto al placebo orale [0,18 (IC95%= 0,04-0,33)]. Al contrario, la terapia infiltrativa con HA presentava la maggiore differenza delle medie standardizzate [0,63 (IC95%= 0,39-0,88)], superiore di 1,5 volte l’”effect size” di naprossene [0,38 (IC95%= 0,27-0,49)]
Gli autori ipotizzano che dietro il peso di efficacia della terapia infiltrativa con HA possa nascondersi un effetto placebo intra-articolare di cui tener conto: infatti, la differenza delle medie standardizzate del placebo intra-articolare era di tutto rispetto rispetto al placebo orale [0,38 (IC95%= 0,27-0,49)]. Tale effetto non è quantificabile con le metanalisi tradizionali e, pertanto, potrebbe essere rilevante nel prendere decisioni cliniche nel mondo reale.
Anche questa metanalisi non era esente da limiti quali la mancanza di dati a lungo termine, un reporting inadeguato dei dati di safety, la possibile presenza di bias di pubblicazione e di un numero ridotto di confronti testa-a-testa.
In attesa di necessarie conferme, un aiuto a dissipare definitivamente i dubbi relativi l’impiego della terapia infiltrativa con HA potrà venire, in parte, dall’accumularsi di dati che suffragano un ruolo di questa opzione terapeutica nel ritardare il ricorso all’artroplastica del ginocchio (4), con inevitabili ricadute positive sia dal punto di vista clinico che dei costi sanitari.
1. Raveeendhara R et al. Comparative effectiveness of Pharmacologic Interventions for Knee Osteoarthritis. A Systematic Review and Network Meta-analysis. Ann. Intern Med. 2015;162(1):46-54.
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2. Mandl LA et al. Relative efficacy ok Knee Osteoarthritis Treatments: Are all Placebos created equal? Ann Intern Med. 2015;162(1):71-72.
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3. American Academy of Orthopaedic Surgeons. Treatment of osteoarthritis of the knee: evidence-based guideline. 2013.
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4. Bhattacharyya S. Do Hyaluronic Acid Injections Delay Total Knee Replacement Surgery?
Abstract: #2139; ACR/ARHP Annual Meeting 2013
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