Gonartrosi, “network metanalysis” Usa: è il peso molecolare ad influenzare gli esiti del trattamento con acidi ialuronico

Stando ai risultati di una “network metanalysis” (NMA) statunitense di recente pubblicazione su BMC Musculoskeletal Disorders, l’efficacia delle terapia infiltrativa sul sintomo dolore, nella gonartrosi, dipende dal peso molecolare della formulazione utilizzata di acido ialuronico (HA), con un vantaggio netto evidente delle formulazioni a peso molecolare elevato rispetto a quelle a basso peso molecolare.

Questi risultati sono importanti perché comportano una rivisitazione delle raccomandazioni sul trattamento della gonartrosi del 2013 dell’American Academy of Orthoperdic Surgeons (AAOS) contro l’impiego, in generale, della terapia infiltrativa con HA in ragione del fatto che le evidenze a favore del suo impiego, in generale, non avevano soddisfatto la soglia del miglioramento minimo clinicamente rilevante (MCII) del sintomo”dolore”.

“E’ probabile, infatti – questo il commento degli autori della metanalisi – che la messa in pool dei dati provenienti da studi condotti con impiego di formulazioni di HA a diverso peso molecolare abbiano “indebolito” i benefici di questo intervento nel passato, portando gli estensori delle linee guida in questione ad emettere delle raccomandazioni a sfavore di questo trattamento, efficace, invece, se le formulazioni impiegate di HA sono a peso molecolare elevato.

Cenni sul disegno della network metanalysis
La metanalisi in questione, tecnicamente definita come “network metanalysis” (NMA), si differenzia dalle metanalisi tradizionali in quanto, mentre queste ultime riescono a confrontare due trattamenti uno contro l’altro (anche in presenza di un numero elevatissimo di trial) ma non sono in grado di analizzare i casi in cui i trattamenti da confrontare sono tre o più di tre, la metanalisi “ a rete” è in grado di fare confronti multipli indiretti. Il vantaggio è quello di ampliare la platea di dati disponibili sui quali effettuare le valutazioni statistiche tipiche della metanalisi.

I ricercatori hanno preliminarmente effettuato una ricerca sistematica della letteratura sui principali database bibliografici biomedici (PubMed, EmBase e Cochrane). Nella pratica, hanno utilizzato la strategia di ricerca utilizzata per la rassegna di letteratura propedeutica alla metanalisi utilizzata per l’implementazione delle linee guida AAOS del 2013, aggiornando i risultati e la “maglia temporale” di ricerca fino al 2018.

La ricerca di letteratura ha portato ad includere tutti i trial clinici relativi alle terapie non chirurgiche approvate dalla Fda statunitense per il trattamento della gonartrosi, distinguendo con attenzione, questa volta, tra i trial che avevano impiegato formulazioni di HA ad elevato peso molecolare (almeno pari a 6.000 KDa), più vicine alle condizioni reologiche di HA endogeno nel fluido sinoviale, dalle formulazioni di HA a basso peso molecolare

Sono state escluse, invece, le pubblicazioni che avevano messo a confronto tra loro due formulazioni di HA a peso molecolare elevato (HMW vs. HMW), oppure due formulazioni di HA a peso molecolare ridotto (LMW vs. LMW) o gli studio che avevano valutato solo formulazioni di HA comprese tra 750 e 6.000 KDa.

Le categorie di trattamento messe a confronto nella NMA Bayesiana sono state le seguenti:

HMW IAHA= terapia intra-articolare con HA a peso molecolare elevato
LMW IAHA = terapia intra-articolare con HA a peso molecolare ridotto
IA corticosteroids= terapia con steroidi intra-articolari
Terapia convenzionale
Placebo intra-articolare

I punteggi relativi al dolore rappresentavano gli outcome primari di interesse. Questi sono stati raccolti ad 1, 3, 6, 9 e 12 mesi di follow-up; quando vi erano studio con diversi timepoint, era preso in considerazioni il timepoint di maggiore durata del follow-up.

Poiché gli studio riportavano misurazioni del dolore fatte su scale diverse, i ricercatori hanno effettuato una loro conversione in differenze medie standardizzate (SMD) per rendere paragonabili gli effect size (ES) dei trattamenti messi a confronto.
Risultati principali
La ricerca sistematica di letteratura ha portato ad identificare 628 articoli di interesse. Dopo esclusione dei duplicati, ne sono rimasti 404. Dopo esclusione degli articoli considerati non pertinenti in base alla lettura dei titoli/abstract, ne sono rimasti 146. Di questi, solo 14, per un totale di 2.796, sono stati utilizzati per la network metanalysis.

Dall’analisi dei dati è emerso che la terapia con HMW IAHA era associata ad un miglioramento statisticamente significativo e probabilmente clinicamente significativo del sintomo “dolore” (SMD − 0,57 (95% credible interval [Crl]: − 1,04, − 0,11), eccedente il valore -0,50 considerato soglia di MCII.

Invece, il trattamento con LMW IAHA è risultato associato ad un miglioramento di entità minore e non significativo (− 0,23, 95% Crl: − 0,67, 0,20).

Il ripristino della misura relativa al dolore definita dalla scala WOMAC, rispetto agli SMD calcolati dai ricercatori, ha indicato, negli studi nei quali era possibile questo confronto con le formulazioni di HMW IAHA, un miglioramento pari a 14,65 (IC95%= 13,93-15,62) rispetto al placebo intra-articolare, posizionandosi si valori decisamente migliori della soglia MCII fissata da AAPS per questa misura.

Limiti e implicazioni dello studio
Nel commentare i risultati, i ricercatori hanno sottolineato come questa NMA fornisca ulteriori elementi a supporto della necessità di operare una distinzione delle formulazioni di HA a peso molecolare diverso quando si effettuano trattamento di confronto tra diversi HA.

Al contempo, i ricercatori hanno anche ammesso qualche punto di debolezza della loro NMA derivante dalla limitata disponibilità di letteratura relativa a tutte le 5 categorie di intervento messe a confronto: per esempio, le connessione tra gli steroidi IA e i placebo IA e tra gli HMW IAHA e la terapia convenzionale poggiavano su un singolo studio per ciascuno dei confronti succitati.

Per questo motivo la NMA si è basata su soli 14 articolo dei 146 eleggibili provenienti dalla rassegna sistematica di letteratura.

Ciò detto, i risultati della NMA mostrano come HMW IAHA offrano un vantaggio competitivo nel ridurre la sintomatologia dolorosa nei pazienti affetti da gonartrosi.

I benefici terapeutici di questa sottoclasse di HA hanno soddisfatto gli standard di significatività statistica e sono probabilmente clinicamente significativi.

A questo punto, sono necessari studi ulteriori che rafforzino i confronti diretti e indiretti trovati nella NMA, incorporando altre categorie di trattamento.

Non solo: sarà importante, nei prossimi trial clinici, studiare come le categorie di intervento studiate nella NMA si rapportino con le altre opzioni di trattamento per la gonartrosi (FANS; oppioidi orali, paracetamolo).

Nicola Casella

Bibliografia
Hummer CD et al. High molecular weight Intraarticular hyaluronic acid for the treatment of knee osteoarthritis: a network meta-analysis. BMC Musculoskelet Disord 21, 702 (2020)
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